▼ Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common rheumatic disease in children and adolescents. Immunomodulatory drugs are used frequently in its treatment. Using the nominal group technique (NGT) and Delphi method, we created a multidisciplinary, evidence- and consensus-based treatment guideline for JIA based on a systematic literature analysis and three consensus conferences. Conferences were headed by a professional moderator and were attended by representatives who had been nominated by their scientific societies or organizations. 15 statements regarding drug therapy, symptomatic and surgical management were generated. It is recommended that initially JIA is treated with NSAID followed by local glucocorticoids and/or methotrexate if unresponsive. Complementing literature evidence with long-standing experience of caregivers allows creating guidelines that may potentially improve the quality of care for children and adolescents with JIA.

▼ We have recently shown that deficiency of the superoxide dismutase 1 gene (SOD1) causes anemia and autoimmune responses against red blood cells (RBCs) and that transgenic expression of human SOD1 in erythroid cells rescues them. Because these phenotypes observed in SOD1-deficient mice are similar to autoimmune hemolytic anemia (AIHA), a causal connection between reactive oxygen species (ROS) and AIHA was examined using an AIHA-prone New Zealand Black (NZB) mouse. ROS levels in RBCs were high in young NZB mice, compared to control New Zealand White (NZW) mice, and increased during aging. Methemoglobin and lipid peroxidation products were elevated during aging, consistent with the elevated oxidative stress in RBCs of NZB mice. Severity of anemia and levels of intracellular ROS were positively correlated. Levels of antibodies against 4-hydroxynonenal and acrolein were also elevated in NZB mice. Transgenic expression of human SOD1 protein in RBCs of NZB mice suppressed ROS in RBCs and decreased the death rate. When RBCs from C57BL/6 mice were injected weekly into the same strain of mice, production of anti-RBC antibody was observed only in mice that had been injected with oxidized RBCs. Thus, oxidation-mediated autoantibody production may be a more general mechanism for AIHA and related autoimmune diseases.

▼ We have shown previously that antigens and also circulating immune complexes related to the primate retroviral envelope glycoprotein SiSVgp70 correlate with early mortality and survival of 56 patients with acute leukemias and chronic myelogenous leukemia in blast crisis. The prevalence and general distribution of these antigens and immune complexes in human sera was therefore of obvious interest. We now report an analysis of a total of 200 sera from 166 patients. Of these 113 sera were obtained from 84 patients with acute or chronic leukemias and 87 from 82 non-leukemic subjects, including laboratory workers and patients with non-leukemic neoplasias. Antigens and immune complexes were determined by enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA). The anti-SiSVgp70 antiserum used predominantly recognized the protein moieties of the glycoproteins. The distribution of SiSVgp70-related antigens and immune complexes was similar among leukemic and non-leukemic sera. The prevalence of SiSVgp70-related antigens was 53% and of SiSVgp70-related immune complexes 49% in all sera. SiSVgp70-related antigens were detected in a somewhat higher proportion of non-leukemic (69%) than leukemic sera (40%), whereas SiSVgp70-related immune complexes and cross-reactive antibodies were more evenly distributed in leukemic and non-leukemic sera (in 46 and 51%) of leukemic and 54 and 51% of non-leukemic sera). Presence of antigens correlated with presence of SiSVgp70-related immune complexes in 71% of all sera, but in 13% of all sera antigens were detectable only by determining SiSVgp70-related immune complexes. Total circulating immune complexes did not correlate with SiSVgp70-related immune complexes. The origin and pathophysiological role of the antigens are discussed.

▼ Summary

The antiphospholipid syndrome (APLS) is a complex autoimmune disease often connected to systemic lupus erythematodes. Main features are thromboses, fetal loss and specific antibodies. The involved autoantibodies are directed against plasma proteins such as beta2glycoprotein1 (β2GPI) or prothrombin which depend on negatively charged phospholipids. Direct antibodies against phospholipids are of no importance for APLS. Clotting tests such as activated partial thromboplastin time or diluted Russell’s viper venom test (dRVVT) can show a prolonged time for coagulation despite a prothrombotic state in vivo but the investigator needs awareness about disturbing phospholipid sources and other influential factors. Enzyme linked immuno sorbent assay tests for antibodies against cardiolipin, β2GPI and prothrombin are valuable solid phase tests with different specificity. Antiphospholipid, anticardiolipin or lupus anticoagulant are misnomers in connection with APLS. They are preserved as a reminiscence of the pioneering work on the way to the still not exactly revealed basics of APLS. Valve operations in APLS patients seem to be rare; a meta-analysis of 57 cases proves that the perioperative management is, at the moment, an empirical approach with high morbidity and mortality in these young patients.

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Zusammenfassung

Etwa 25% aller Verordnungen sind zulassungsüberschreitend. Ohne Off-Label-Therapie ist die Behandlung vieler rheumatischer Erkrankungen Erkrankungen undenkbar. Die Erstattung der Therapiekosten ist möglich, wenn keine andere zugelassene Therapie verfügbar ist und wenn die wissenschaftliche Datenlage eine begründete Aussicht für den Behandlungserfolg ermöglicht.

Summary

About 25% of administrations are for off-label indications. The treatment of many rheumatic diseases includes offlabel use. Reimbursement from the health insurance is possible if no other approved therapy is available, and if scientific studies prove the effectiveness of the drug.

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Zusammenfassung. In den vergangenen 10 Jahren kam es zum Einsatz zahlreicher spezifisch wirkender Biologicals im Bereich der Rheumatologie, insbesondere bei der rheumatoiden Arthritis. Der bisher klinisch erfolgreichste Ansatz stellte hier eine TNFα-Blockade dar, die in bislang nicht gekannter Weise rasch die Entzündung eindämmen konnte. Jedoch wurde rasch die Beobachtung der Ausbildung antinukleärer Antikörper und einiger Fälle eines medikamenten-induzierten Lupus unter TNFα-Blockade bisher zum Hindernis, diese Therapieoption in größeren Studien bei Kollagenosen zu testen. So stehen uns 10 Jahre nach dem ersten Einsatz einer TNFα-Blockade in der Rheumatologie für die klassischen Kollagenosen nur Einzelfallberichte zur Verfügung. Der nachfolgende Artikel gibt einen Überblick über diese Einzelfallberichte. Der gegenwärtige Kenntnisstand hinsichtlich der Wirkungen und der Nebenwirkungen bei diesen Indikationen wird dargestellt und bewertet.

Summary. Over the last ten years various biologics have been introduced in the therapy of rheumatic diseases. The most successful approach so far has been the inhibition of TNFα, which is able to suppress systemic inflammation in an unprecedented manner. However, the early observation of newly developed antinuclear antibodies and some cases of drug-induced lupus has so far hampered the evaluation of this treatment option in larger clinical studies for collagen vascular diseases. Thus, ten years after treating the first RA patients with TNFα-Blockers we still only have reports of individual cases of patients with collagen vascular diseases treated with this principle. The following article reviews these single cases and summarizes the current knowledge about efficacy and safety of anti-TNFα-therapy for this indication.

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Zusammenfassung

Psychische Störungen können bei zahlreichen immunologischen Systemerkrankungen auftreten. Häufig sind sie ein frühes Krankheitssymptom, gelegentlich sogar das präsentierende Symptom. Die vorliegende Arbeit gibt eine Übersicht über das Vorkommen psychischer und neurologischer Symptome bei verschiedenen immunologischen Systemerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, dem Sjögren-Syndrom, den primären Vaskulitiden und anderen Immunopathien wie dem Antiphospholipidsyndrom und dem Sneddon-Syndrom. Darüber hinaus werden Leitlinien zum differentialdiagnostischen Vorgehen und zur Therapie bei Verdacht auf eine immunologische Systemerkrankung als Ursache einer psychischen Störung dargelegt und diskutiert. Durch Beachtung der gegebenen Leitlinien kann es in Einzelfällen psychischer Störungen gelingen, eine immunologische Systemerkrankung als Ursache der psychischen Störung zu identifizieren und so frühzeitig eine kausale Therapie einzuleiten.

Summary

Psychiatric symptoms may be caused by systemic autoimmune diseases. Quite often, mental disorders are an early symptom during the course of an autoimmune disease and sometimes they may even be the presenting symptom. This article reviews psychiatric and neurologic symptoms in systemic lupus erythematodes, Sjögren syndrome, primary vasculitides and other immunopathies such as the primary antiphospholipid syndrome and Sneddon’s syndrome. The article also discusses diagnostic aspects and therapeutic options if an autoimmune disease as cause of a psychiatric or neurologic symptom is suspected. An increased awareness of psychiatrists and neurologists will make it possible that systemic autoimmune diseases are early identified as a possible cause of psychiatric symptoms and may then be treated adequately.

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Zusammenfassung

Die Nagelbett-Kapillarmikroskopie stellt die derzeit beste Methode zur Analyse von Mikrozirkulationsstörungen bei rheumatischen Erkrankungen dar.

Das Raynaud-Phänomen (RP) als häufigstes klinisches Erscheinungsbild einer mikrovaskulären Beteiligung ist pathognomonisch für bestimmte rheumatische Erkrankungen. Unter normalen Bedingungen oder beim primären RP (auszuschließen durch Kälteexpositionstest) zeigt das kapillarmikroskopische Bild ein reguläres Muster der Kapillarschlingen im Nagelbett. Im Gegensatz dazu sollte man bei Patienten mit einem sekundären RP sowie Veränderungen des kapillarmikroskopischen Bildes eine bisher nicht diagnostizierte Kollagenose in Betracht ziehen. Eine veränderte Gefäßarchitektur, Riesenkapillaren, Hämorrhagien und Kapillarverlust sowie avaskuläre Areale sind typische Veränderungen, die bei mehr als 95% der Patienten mit Sklerodermie auftreten. Der Ausdruck „Sklerodermiemuster“ beinhaltet daher alle kapillarmikroskopisch sichtbaren Veränderungen, die typisch für eine mikrovaskuläre Beteiligung einer Sklerodermie sind. Im Gegensatz hierzu werden die kapillarmikroskopisch sichtbaren Veränderungen bei Dermatomyositis (DM) und bei der undifferenzierten Kollagenose allgemein als „Sklerodermie-artige Muster“ bezeichnet. Besonders in frühen Stadien der Erkrankung kann die periphere Mikroangiopathie sehr gut mittels Nagelbett-Kapillarmikroskopie oder besser noch Nagelbett-Videokapillarmikroskopie erkannt und untersucht werden. Eine frühzeitig mögliche Differenzialdiagnose zwischen primärem oder sekundärem RP ist hierbei der größte Vorteil dieser Untersuchung.

Zudem zeigen sich interessante kapillarmikroskopische Veränderungen auch beim systemischen Lupus erythematodes (SLE), beim Antiphospholipidsyndrom sowie beim Sjögren-Syndrom.

Um die Nagelbett-Kapillarmikroskopie weiter zu standardisieren, sind allerdings zusätzliche epidemiologische und klinische Studien nötig.

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Zusammenfasssung

Rheumatische Erkrankungen oder Kollagenosen sind eine heterogene Gruppe von Systemerkrankungen, bei denen die Lunge ein häufig mitbeteiligtes Organ ist. Die Beteiligung der Lunge kann vielfältige Ursachen haben, wie Infektionen, Medikamententoxizität und spezifische Manifestationen des der Grunderkrankung zugrunde liegenden immunologischen Prozesses. Dabei kann die Lunge in all ihren Gewebskompartimenten von einer Schädigung betroffen sein.

Aufgrund ihrer außerordentlich breiten Differerenzialdiagnose stellen pulmonale vaskulitische Syndrome noch immer eine Herausforderung für den Pathologen dar. Die Lunge ist häufig betroffen bei den mit ANCA-assoziierten primär systemischen Vaskuliden (PSV); die übrigen PSV führen nur selten zu einer Mitbeteiligung der Lunge. Histomorphologisch können eine Kleingefäßvaskulitis mit neutrophiler Alveolitis und diffuser alveolärer Hämorrhagie sowie extravaskuläre intraparenchymale oder peribronchiale Granulome auf eine PSV hinweisen. Häufig sind in einer einzelnen Biopsie nicht alle diagnostischen Kriterien nachweisbar; daher ist die Wahl geeigneten Biopsiematerials sowie eine Korrelation mit den klinischen, serologischen und radiologischen Parametern unerlässlich.

Nahezu alle Formen der idiopathischen interstitiellen Pneumonien finden sich auch als Muster der Lungenbeteiligung bei Kollagenosen, wobei sich in vielen Fällen nicht nur ein morphologisches Muster, sondern mehrere nebeneinander finden.

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Zusammenfassung.

Hintergrund: Die zentralnervöse Beteiligung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) muss von neurologischen Komplikationen im Rahmen von Hypertonie, Medikamententoxizität, Infektion, Urämie oder metabolischen Störungen differenziert werden.

Diagnostik: Kein einzelner Test ist diagnoseweisend. Deshalb müssen Klinik, bildgebende und serologische Verfahren kombiniert werden. In der Bildgebung stellt die Magnetresonanztomographie (MRT) mit der Sensitivität von 50–87% die Standarddiagnostik dar. Pathologische Befunde wie Marklagerläsionen oder Atrophie können aber auch bei asymptomatischen Patienten erhoben werden (in 16–52%). Ein unauffälliges MRT des Schädels schließt einen ZNS-Lupus nicht aus. Antikörper gegen Phospholipide sind aufgrund der häufigen Assoziation mit thromboembolischen Prozessen ein wichtiger serologischer Marker. Echokardiographie und Liquordiagnostik sollten aus differentialdiagnostischen Überlegungen ergänzt werden. Neuere Methoden zur Hirnfunktionsdiagnostik (wie SPECT, PET, MIT oder MRS) zählen noch nicht zur Standarddiagnostik, können aber in Zukunft die morphologische Bildgebund wesentlich erweitern (insbesondere bei unauffälligem MRT). Die Befunde in der Bildgebung sind jedoch nicht SLE-spezifisch.

Therapie: Mangels randomisierter kontrollierter Studien ist die Behandlung des neuropsychiatrischen SLE (NPSLE) empirisch. Liegen entzündliche Hirnprozesse zugrunde, werden Kortikosteroide und Immunsuppressiva, insbesondere intravenöse Cyclophosphamid-Boli, eingesetzt. Bei zerebrovaskulären Ereignissen in Assoziation mit Anti-Phospholipid-Antikörpern werden Cumarine mit einer Ziel-INR von 3,0–3,5 empfohlen. Studien zur Effektivität unterschiedlich strenger Antikoagulation zur Rezidivprophylaxe eines Schlaganfalls stehen jedoch aus.

Background: The diagnosis of neuropsychatric lupus erythematosus (NPSLE) can be difficult and has to be differentiated from neurologic complications that result from hypertension, drugs, infection, uremia, and metabolic changes.

Diagnostics: There is no single test which is diagnostic. Therefore, the clinical presentation, serologic tests and neuroimaging techniques have to be combined to support the diagnosis of cerebral lupus. Magnetic resonance imaging (MRI) is routinely used with a sensitivity of 50–87%. However, the abnormalities such as white matter lesions or brain atrophy are nonspecific and were also found in asymptomatic patients (16–52%). A negative MRI result does not exclude a diagnosis of cerebral lupus. Antibodies against phospholipids are an important immunoserologic marker due to the close association with thromboembolic events. Echocardiography and cerebrospinal fluid examination should be added to rule out cardiac embolic disease and CNS infection. Functional brain imaging techniques such as single-photon emission computed tomography, positron emission tomography, magnetization transfer imaging or magnetic resonance spectroscopy may be helpful especially in patients with unconspicuous MRI, but the findings are not SLE-specific.

Therapy: The treatment of cerebral lupus is empiric, due to a lack of randomized studies. Inflammatory brain lesions are treated with corticosteroids and immunosuppressive drugs (e. g., cyclophosphamide). Anticoagulant therapy with coumarins (at a target INR of 3.0–3.5) is recommended in cases of thrombotic events associated with antiphospholipid antibodies. However, no studies exist on patients with arterial thrombosis, including strokes, supporting this target INR.

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Zusammenfassung Charakteristische, vor allem nicht-organspezifische Autoantikörper sind eng mit entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen (Kollagenosen) assoziiert und sind in vielen Fällen wesentliche Elemente der Labordiagnostik dieser Erkrankungen. In die gängigen Klassifikationskriterien gehen sie in sehr unterschiedliche Weise ein. Keiner der Autoantikörper ist zu 100% spezifisch für eine bestimmte Erkrankung, und die diagnostische Spezifität sinkt gewöhnlich mit breiterer Anwendung der Tests und bei Einsatz empfindlicherer Methoden. In individuellen Patienten mit Sklerodermie- und/oder Myositis-artigen Erkrankungen schließen die charakteristischen Autoantikörper einander meist aus; von dieser Regel gibt es allerdings charakteristische Ausnahmen. Vielfach wurde ein frühzeitiger, häufig auch präklinischer Nachweis der Autoantikörper im Krankheitsverlauf belegt. Viele, jedoch nicht alle Kollagenose-typischen Antikörper zeigen im Langzeitverlauf Schwankungen, teilweise parallel zur Krankheitsaktivität. Negative Ergebnisse sensitiver Gruppentests sind häufig entscheidend beim Ausschluss von Kollagenosen. Obwohl mit manchen Nachteilen behaftet und nicht mehr unumstritten, ist der Immunfluoreszenztest auf HEp-2-Zellen auch heute noch der Standardtest der ersten Stufe in der Antikörper-Diagnostik dieser Erkrankungen. Die Folgediagnostik im positiven Fall sollte gezielt, unter Berücksichtigung der klinischen Symptome und des Immunfluoreszenzmusters sowie mit Kenntnis der Besonderheiten und Limitationen der angewandten Methoden erfolgen.

Summary Distinct, especially non-organ specific autoantibodies are closely associated with connective tissue diseases and in many cases are vital elements of the laboratory diagnostics of these disorders. Their inclusion into the common classification criteria is quite heterogeneous. None of the autoantibodies is 100% specific for a certain disease, and diagnostic specificity is usually reduced when application of the test is broadened and when more sensitive methods are used. In individual patients with scleroderma and/or myositis related diseases, typical autoantibodies usually exclude each other; however, there are characteristical exceptions from that rule. Evidence is accumulating that autoantibodies are detectable early during disease course and often even in preclinical stages. Variations of antibody levels during disease course are different in different systems and in some cases have been shown to correlate with disease activity. Negative results in sensitive screening assays are often essential to exclude a connective tissue disease. Although it has certain drawbacks and is being disputed, the indirect immunofluorescence assay with HEp-2 cells still serves as a standard first step in connective tissue disease-related antibody detection. In case of positive results in this assay, further steps should be performed carefully, considering the signs and symptoms of the suspected disease as well as the immunofluorescence pattern, and being aware of the peculiarities and limitations of the assay methods used.

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Zusammenfassung

□ Hintergrund

In den vergangenen Jahren ist die Untersuchung des autonomen Nervensystems insbesondere im Bereich der Diabetologie, aber auch in anderen Bereichen der inneren Medizin mehr und mehr in den Blickpunkt des Interesses getreten. Eine vergleichende Untersuchung der autonomen Nervenfunktion bei Patienten mit verschiedenen chronischen Erkrankungen, die mit Autoimmunphänomenen einhergehen, mit standardisierten Untersuchungsverfahren wurde bisher noch nicht vorgestellt. Aufgabe dieser Studie war daher, die vergleichende Erfassung der Häufigkeit und des Ausprägungsgrades der autonomen und somatosensiblen Neuropathie bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischem Lupus erythematodes, progressiver Systemsklerose und Typ-I-Diabetes mellitus.

□ Patienten und Methoden

Es wurden 28 Patienten mit Morbus Crohn (Alter: 32,4±2,0 Jahre), 17 mit Colitis ulcerosa (39,7±3,6 Jahre), 39 mit systemischem Lupus erythematodes (34,9±2,0 Jahre), 38 mit progressiver Systemsklerose (51,5±2,4 Jahre) und 65 mit Typ-I-Diabetes mellitus (35,5±1,6 Jahre) untersucht. Die kardiovaskuläre autonome (cANP), die pupilläre autonome (pANP) und die somatosensible Neuropathie (ssNP) wurden mittels standardisierter Testverfahren beurteilt.

□ Ergebnisse

Folgende Häufigkeiten wurden für die cANP, pANP und ssNP gefunden: Morbus Crohn (0%, 19%, 7%), Colitis ulcerosa (6%, 25%, 18%), systemischer Lupus erythematodes (5%, 29%, 10%), progressive Systemsklerose (11%, 16%, 32%) und Typ-I-Diabetes mellitus (26%, 66%, 29%).

□ Schlußfolgerung

Diese Untersuchungen zeigen, daß Typ-I-Diabetiker von einer Neuropathie am häufigsten und am schwersten betroffen waren. Aber auch bei Patienten mit anderen chronischen Erkrankungen, insbesondere systemischerm Lupus erythematodes, progressiver Systemsklerose und Colitis ulcerosa, ist eine Neuropathie des autonomen Nervensystems sehr viel häufiger, als bisher vermutet wurde. Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen haben selten eine cANP. Patienten mit progressiver Systemsklerose haben häufig eine somatosensible Neuropathie. Die verschiedenen Krankheitsgruppen unterscheiden sich im Muster und im Ausprägungsgrad der autonomen und somatosensiblen Neuropathie, was auf unterschiedliche neuropathogenetische Mechanismen hinweist.

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Zusammenfassung

Östrogene, Progesteron und Androgene besitzen direkten und indirekten Einfluss auf zahlreiche Reaktionen des Immunsystems. Östrogene fördern die Differenzierung von CD4-T-Helferzellen in Richtung einer Th2 betonten Reaktionslage, sie können die Produktion von Immunglobulinen intensivieren, eine allergische Disposition verstärken und eine Reihe zellulärer Immunreaktionen hemmen. Im Gegensatz zu Östrogen verstärkt Progesteron die Aktivität von Suppressor-T-Zellen. Verschiedene androgene Metabolite, wie das DHEA beeinflussen die Differenzierung von CD4-T-Helferzellen in Richtung einer Th1-betonten Reaktionslage, wodurch einige Östrogene Effekte auf das Immunsystem antagonisiert werden können.

Die Effekte von Sexualsteroiden auf das Immunsystem können auch pathologische Immunreaktionen beeinflussen und dies kann sich günstig aber auch ungünstig auf immunologisch bedingte Erkrankungen auswirken. Während beim systemischen Lupus erythematodes eine HRT allenfalls sehr vorsichtig eingesetzt werden sollte, kann man bei der rheumatoiden Arthritis überwiegend von günstigen Effekten durch eine HRT ausgehen. Auch für die multiple Sklerose gibt es einzelne Hinweise auf positive Effekte der HRT. Bei insgesamt noch lückenhafter Datenlage scheint eine HRT mit vorsichtiger Indikationsstellung auch beim exogenen Asthma bronchiale durchaus möglich.

Steroid hormones affect physiological and pathological reactions of the immune system and can either positively or negatively influence immunopathological-associated diseases. Estrogens, progesterone, and androgens directly and indirectly modify numerous immunological functions. Estrogens drive differentiation of CD4 helper T cells toward Th2 regulation, increase production of immunoglobulins, intensify susceptibility to allergic reactions, and downregulate cell-mediated immunological processes. In contrast, androgens, such as DHEA, drive differentiation of CD4 helper cells toward Th1-regulated functions and antagonize certain estrogen-mediated immunological effects. Progesterone increases the activity of suppressor T cells. Consequently, hormone replacement therapy (HRT) should be used only with utmost caution in systemic lupus erythematosus patients. On the contrary, HRT is likely to be beneficial in patients with rheumatoid arthritis, and there is some evidence to support HRT in patients with multiple sclerosis where cognitive functions in particular show improvement. Limited data regarding bronchial asthma also appear to justify careful use of HRT.

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Zusammenfassung

Der Lupus erythematodes (LE) bietet an der Haut die vielfältigen und charakteristischen klinischen Zeichen des akuten, subakuten und chronischen Typs, des intermediären Lupus (Lupus tumidus), des Chilblain Lupus sowie des Lupus profundus. Des Weiteren treten das Schmetterlingserythem sowie auch ulzeröse Schleimhautveränderungen auf. Neben den typischen Lupusherden können auch unspezifische Veränderungen vorkommen wie eine dermale Muzinose, akneiforme Hautveränderungen, verschiedene Livedoarten, eine nekrotisierende Vaskulitis mit Ulzera, Purpura, Urtikariavaskulitis, neutrophile Dermatose, Hyperpigmentierungen, Haar- und Nagelveränderungen sowie Overlap-Syndrome mit Erythema exsudativum multiforme, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Raynaud-Phänomen, Lichen planus und Psoriasis. Lupusimitatoren und differenzialdiagnostisch gegen Lupus profundus schwierig abzugrenzen sind atypische Mykobakterieninfektionen und das subkutane T-Zell-Lymphom. Unspezifische Hautläsionen bei LE sind durch eine Maximalvariante der bei LE typischen pathologischen Veränderungen oder bestimmte Befundkonstellationen bedingt wie das Vorliegen von Antiphospholipidantikörpern oder durch Komplementmangel. Wenn letztere beide Laborbefunde pathologisch sind, ist mit schwererem klinischem LE-Verlauf, auch mit Komplikationen zu rechnen.

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Zusammenfassung

Fred Siguier war einer der ersten Kliniker in Europa, der sich mit einer Gruppe von seltenen, wenig bekannten und ätiologisch völlig unklaren Krankheiten beschäftigte, die damals Kollagenkrankheiten genannt wurden und heute als Systemkrankheiten bezeichnet werden. Siguier beschrieb nicht nur die einzelnen Krankheitsbilder, sondern auch Übergangs- und Mischformen und erkannte damit ihre innere Verwandtschaft, obwohl seinerzeit der immunologische Hintergrund noch unbekannt war. Vor mehr als einem halben Jahrhundert war er davon überzeugt, dass es sich dabei um „Krankheiten der Zukunft“ handelt. Diese Prognose hat sich in vollem Umfang bestätigt.

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Zusammenfassung.

Hintergrund und Fragestellung: Zirkulierende Autoantikörper sind diagnostische Marker für Autoimmunität z. B. bei rheumatoider Arthritis, sklerodermie, Sjörgren-Syndrom, systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Hepatitis. Da es nur wenige aussagekräftige Daten über ihr Vorkommen bei nicht Erkrankten gibt, wurde eine Auswahl häufig verwendeter Autoantikörper bei “gesunden Personen” im Rahmen einer epidemiologischen Studie analysiert.

Patienten und Methodik: Es wurden 111 Individuen (43 Frauen, 68 Männer; Durchschnittsalter 58 ± 13 Jahre, Median 58, Altersverteilung 22–89) eingeschlossen, die anamnestisch, klinisch und laborchemisch keine Hinweise für eie innere oder autoimmun bedingte Erkrankung zeigten. Die Bestimmungen von antinukleären Antikörpern (ANA) und Antikörpern gegen glatte Muskulatur (ASMA) erfolgten mit Immunfluoreszenz an Gewebeschnitten und Hep-2-Zellen. Seren mit einem Titer ≥1 : 40 wurden positiv bewertet. Zur Untersuchung der Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen (Anti-LKM-1) und mitochondriale Antikörper (AMA) fanden Immunfluoreszenz, ELISA und Western-Blot sowie zur Quantifizierung der Antikörper gegen lösliche Leberantigene (Anti-SLA) ELISA Verwendung.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: In Seren gesunder Personen ließen sich unerwartet häufig ANA und ASMA ≥1 : 40 (28/111, 25%, bzw. 48/111, 43%) nachweisen. Während ANA bei Frauen häufiger als bei Männern gefundne wurden (p < 0,01), waren die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Vorkommen der ASMA statistisch nicht signifikant. Da jede dritte bis vierte Person eines Normalkollektivs ANA- bzw. ASMA-positiv ist, erlauben diese Antikörper nur im Kontext klinischer Daten weiterführende Interpretationen.

Background and Aim: Circulating autoantibodies are diagnostic markers for a variety of autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, scleroderma, Sjögren's syndrome, systemic lupus erythematosus, and autoimmune hepatitis. Since only view studies exist on individuals without known diseases, we analyzed the prevalence of frequently determined autoantibodies in “healthy” individuals.

Patients and Methods: 111 individuals (43 female, 68 male; mean age 58 ± 13 years, median 58, range 22–89), in whom either known or actual clinical evidence for autoimmune or internal disease was found, were included. Antinuclear and anti-smooth muscle antibodies (ANA and ASMA, respectively) were detected by immunofluorescence on rat organ sections and Hep 2 cells. Antibodies to liver-kidney-microsomes-1 (anti-LKM-1) and antimitochondrial antibodies (AMA) were detected and semiquantified by immunofluorescence. Additionally, anti-LKM-1 and AMA were determined by ELISA and Western blot. Antibodies against soluble liver antigens (anti-SLA) were quantified by ELISA. Sera with a titer of 1 : 40 or higher were classified as positive.

Results and Conclusions: Sera of “healthy” adults displayed high frequencies of ANA and ASMA (28/111, 25%, and 48/111, 43%, respectively). Although no sex differences were found for ASMA, sera of healthy women tested more often positive for ANA (p < 0.01). Since at least one in three or four healthy individuals tested positive for ANA or ASMA, the positive predictive value of these autoantibodies is low, and clinical interpretation should include additional information.

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Zusammenfassung

Das Enzym Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase (PARP) findet sich im Zellkern und katalysiert die DNA-Reparatur. Im Rahmen des programmierten Zelltods (Apoptose) wird PARP enzymatisch gespalten. Der Nachweis dieser Spaltprodukte zeigt Apoptose an. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) ist der geordnete Ablauf der Apoptose gestört. Bei SLE-Patienten ist die Aktivität von PARP reduziert. PARP-Spaltprodukte finden sich beim LE hauptsächlich in Assoziation zu antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern. Schließlich lassen sich im Serum beim LE, aber auch bei anderen Autoimmunerkrankungen, Anti-PAR- und Anti-PARP-Autoantikörper nachweisen.

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Zusammenfassung

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine klassische systemische Autoimmunerkrankung. Die Behandlung beinhaltet die chronische Gabe von Antimalariamitteln, Glukokortikoiden und Immunsuppressiva, die mit beträchtlichen Nebenwirkungen verbunden ist. Im Gegensatz dazu bietet die Immunablation des autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses mit anschließender Transplantation autologer Stammzellen, die seit 1996 bei therapierefraktären Patienten durchgeführt wird, ein kuratives Potenzial mit erzielten Langzeitremissionen bis zu 10 Jahren trotz Beendigung der immunsuppressiven Therapie. Bislang wurden weltweit 147 SLE-Patienten, die auf die Standardtherapien nicht ansprachen, im Rahmen klinischer Studien auf diese Weise behandelt. Bei der Mehrheit dieser Patienten konnten stabile klinische Remissionen erzielt werden. Es wurden aber auch SLE-Rezidive und sekundäre Autoimmunprozesse beobachtet. Die Transplantations-assoziierte Mortalität (TRM) lag bei 6% mit einem erheblichen Zentrumseffekt (2–13%). Wir fassen hier die publizierten klinischen Resultate zur Immunablation in Kombination mit der autologen Stammzelltransplantation (ASZT) bei SLE zusammen und diskutieren Konzepte für die Optimierung dieser Therapie. Die frühzeitige Erfassung von Patienten mit einer schlechten Prognose vor Auftreten irreversibler Organschäden könnte die Ergebnisse dieser Behandlungsmethode verbessern und ihre Risiken vermindern.

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Zusammenfassung

In den vergangenen Jahren sind erfolgreich Erkenntnisse der Immunologie in Therapieprinzipien entzündlicher Gelenkerkrankungen, vor allem der rheumatoiden Arthrtitis (RA) und Spondylarthritiden, überführt worden. Die Einführung der Zytokinblockade bei der RA mit Inhibition von Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α und Interleukin- (IL-)1 war eine erste originelle Therapiemodalität der Rheumatologie, nachdem die proliferationshemmenden Medikamente, wie z. B. Methotrexat oder Cyclophosphamid, von der Onkologie adaptiert worden waren. Dies wurde und wird mit der Kostimulationsblockade durch Abatacept und der IL-6-Rezeptor-Inhibition fortgesetzt. Eine Sonderstellung nimmt dabei die Anti-CD20-Therapie ein. Initial für die Non-Hodgkin-Lymphom- (NHL-)Therapie zugelassen, wurde diese Behandlungsmöglichkeit in den letzten Jahren nach TNF-Blocker-Versagen in die Therapie der RA eingeführt. Hinsichtlich der Rolle der B-Zellen bei entzündlichen Erkrankungen, aber auch der Wirkprinzipien B-Zell-gerichteter Behandlungen verbleiben Fragen. Sorgfältige klinische Beobachtungen von behandelten Patienten haben aber auch Antworten bzw. Bestätigungen für grundlagenwissenschaftliche Konzepte erbracht.

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Zusammenfassung

Kollagenosen und Vaskulitiden sind relativ häufig mit Augenmanifestationen assoziiert, welche zu schweren Komplikationen und sogar zur Erblindung führen können. Dieser Übersichtsartikel beschreibt die okulären Manifestationen, ihre Symptome und Häufigkeit sowie Therapieoptionen bei M. Sjögren, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Antiphospholipidsyndrom (APLS), Riesenzellarteriitiden/Arteriitis cranialis, ANCA-assoziierten Vaskulitiden und M. Behçet. Darüber hinaus werden mögliche okuläre Nebenwirkungen von Malariamitteln beschrieben.

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Zusammenfassung

Die Rheumatologie hat in den letzten Jahren durch die fortschreitende Aufklärung der Immunpathogenese eine rasante Entwicklung durchgemacht, die durch den zunehmend gezielteren Einsatz immunmodulatorischer Therapien, neuerdings auch mit rekombinanten Proteinen (Biologika), zu einer erheblichen Verbesserung der Prognose der entzündlichen rheumatischen Erkrankungen führte. Auf diesen Grundlagen werden laufend neue Forschungsergebnisse zur Pathogenese erarbeitet, neue Medikamente entwickelt sowie Outcome- und Therapiestudien durchgeführt. Neue Entwicklungen in der Bildgebung und serologischen Diagnostik tragen zu einer verbesserten Klassifizierung und Definition von Krankheitsaktivität und Remissionskriterien bei. Der aktuelle Stand der Forschung auf dem Gebiet der Kollagenosen mit seinen Konsequenzen für die Klinik wird in diesem Artikel aufgrund der neuesten verfügbaren Daten dargestellt.

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Zusammenfassung

Die neuen Herpesviren-6 und -7 des Menschen (HHV-6 und HHV-7) führen nach Erstinfektion üblicherweise im ersten Lebensjahr zu einer dauernden, latenten Infektion ohne notwendigerweise krankhafte Erscheinungen. Nur in einer gewissen Prozentzahl der primär Infizierten wird bei beiden Viren ein Exanthema subitum beobachtet. Vergleichbar mit anderen Herpesviren können jedoch offenbar Reaktivierungen bei Abwehrstörungen zu weiteren Krankheitsbildern mit unterschiedlichen Hauteffloreszenzen oder chronischen Organentzündungen (z.B. Lunge, Leber) führen, oder sie können den Verlauf von Autoimmun- oder proliferativen Erkrankungen wie den systemischen Lupus erythematodes oder den Morbus Hodgkin beeinflussen. Die Pathogenese bleibt dabei bisher häufig noch unklar und bedarf weiterer wissenschaftlicher Abklärung.

Summary

Primary infection with human herpesviruses 6 and 7 (HHV-6 and HHV-7) during early childhood causes permanent latent infection, usually without any ill effects; only a small percentage of primary infections will lead to exanthem subitum. Like other herpesviruses, HHV-6 and HHV-7 can be reactivated at any time if host defence mechanisms become defective (e.g. in transplant recipients, AIDS, tumour patients). HHV-6 can be reactivated under such conditions and cause a variety of clinical problems, such as exanthems along with interstitial pneumonia or hepatitis for example. In addition, the reactivated virus may influence the course of autoimmune and proliferative diseases such as systemic lupus erythematosus and Hodgkin’s disease. While, HHV-7 may be associated with similar disorders, more systematic studies are needed to clarify the clinical implications and the pathogenetic mechanisms of both viruses.

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Summary

It is controversial whether the pathomechanisms involved in chronic idiopathic glomerulonephritis are susceptible to therapeutic intervention. Etiological therapy, i.e. elimintion of the responsible antigen, is possible only in exceptional cases, e.g. tropical diseases, infected ventriculoatrial shunt etc. Antiinflammatory therapy directed against pathomechanisms initiating or maintaining glomerular inflammation has an uncertain theoretical foundation because of lack of knowledge relating to the exact steps mediating tissue injury. Recent studies suggest keyroles for terminal components of complement system, products of lipoxygenase pathway of arachidonic acid and oxygen radicals — all of which are not readily influenced by available therapeutic modulaties. Finally, progression of glomerular inflammation to renal failure is usually not the cause of cumulative acute inflammatory glomerular lesions but rather the consequence of progressive sclerosis of glomeruli, arterioles and interstitium. As examples of controlled intervention trials, studies on extramembranous and membranoproliferative glomerulonephritis are discussed. The studies show limited and not always statistically significant influence on renal function, however, at the expense of considerable side effects. It is concluded that it is highly questionable whether inflammatory pathomechanisms are influenced by currently available drugs. However, therapeutic nihilism is not appropriate given modalities to influence mechanisms of nonspecific damage, e.g. by antihypertensive medication or dietary intervention.

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Zusammenfassung

Biologika, häufig in Kombination mit einer konventionellen DMARD-Therapie, stellen einen wesentlichen Fortschritt in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen dar. Doch sie sind auch mit Nachteilen verbunden, wie etwa hohen Produktionskosten und parenteraler Administration. Eine erstrebenswerte Alternative sind daher orale niedermolekulare Therapeutika, deren Hauptangriffspunkte intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle sind. Im Beitrag besprochen werden daher potenzielle intrazelluläre Angriffspunkte für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Wie therapeutische Signaltransduktionsinhibitoren in der klinischen Praxis letztendlich eingesetzt werden, hängt von mehreren Faktoren ab: von ihrer Gesamteffektivität, von ihrer Effektivität bei Patienten, die auf konventionelle DMARD und/oder Biologika nicht oder nur unzureichend ansprechen, von ihrer Effektivität bei Kombination mit anderen Therapeutika, von ihren Nebenwirkungen und von ihrem Kosten-Nutzen-Verhältnis.

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Zusammenfassung

Heute sollte außer Zweifel stehen, dass Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) besser interdisziplinär und gemeinsam behandelt werden. Dennoch bleibt die Frage interessant, ob kutaner Lupus erythematodes (CLE) wirklich eine eigenständige Erkrankung oder eine einzige erkannte Manifestation eines oligosymptomatischen SLE ist. Die ACR-Kriterien helfen hier nur bedingt – sie sind ja zur Klassifikation, nicht zur Diagnose vorgesehen. Das Konzept von spezifischen Autoantikörpern und Immunkomplexen als Auslöser verschiedener Manifestationen und analoge Überlegungen bei anderen Autoantikörper-mediierten Organproblemen im Rahmen und außerhalb des SLE sprechen aber dafür, dass es den isolierten CLE gibt. Das ist weniger für die Therapie als für das Verständnis der zugrunde liegenden Immunpathogenese von Relevanz.

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Zusammenfassung

Die Lupusnephritis ist ein bekanntes Phänomen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Wir untersuchten die Nierenbiopsie einer 30-jährigen Frau mit SLE. Die Anamnese zeigte einen klinisch typischen SLE mit generalisierten Symptomen mit positivem ANA- und Anti-ds-DNA-Titer ohne Nachweis von Lupuskoagulans, des Rheumafaktors, von Kryoglobulinen sowie ohne Antiphospholipid-Antikörper. Eine Paraproteinämie war weder für IgG noch für IgA oder IgM nachzuweisen. Mit Hilfe der Lichtmikroskopie, der Elektronenmikroskopie sowie der Immunelektronenmikroskopie wurden elektronendichte Ablagerungen in subepithelialer, subendothelialer und mesangialer Lokalisation nachgewiesen. Zusätzlich fanden wir sowohl in den elektronendichten Ablagerungen, als auch im angrenzenden Mesangium Kristalle eines elektronendichten Materials. Diese kristallinen Strukturen sind aus IgG und κ-Leichtketten zusammengesetzt, während IgM, IgA sowie λ-Leichtketten mittels Immunelektronenmikroskopie nicht nachzuweisen waren.

Unseres Wissens stellen wir den ersten Fall einer Patientin mit SLE und Lupusnephritis vor, bei der kristalline Strukturen innerhalb der elektronendichten Ablagerungen in verschiedenen glomerulären Kompartimenten nachzuweisen waren.

Lupus nephritis is a common phenomenon in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). We analyzed a renal biopsy of a 30-year-old woman with SLE. The clinical history showed a typical SLE with generalized symptoms without demonstrable lupus coagulant, positive for anti-nuclear antibodies and anti-ds-DNA antibodies but negative for rheumatoid factor, cryoglobulins and antiphospholipid antibodies. A paraproteinemia for IgA, IgG and IgM was not detectable. Using light, electron and immunoelectron microscopy electron-dense deposits were noted in subepithelial, subendothelial and mesangial position. Most remarkably, the electron-dense deposits and mesangial areas in the vicinity of deposits contained an electron-dense crystalline material. The crystalline structures were composed of IgG and kappa light chains, while they were negative for IgM, IgA and lambda light chains, as demonstrated by immunoelectron microscopy.

As far as we know, this is the first case of lupus nephritis with crystalline structures. Since we could not detect cryoglobulinemia or paraproteinemia, other mechanisms possibly favor organization of macromolecular structures.

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Zusammenfassung.

Hintergrund: Die zentralnervöse Beteiligung ist eine häufige Komplikation des systemischen Lupus erythematodes (SLE), die gelegentlich mit subklinischem Verlauf, aber auch mit einer hohen Morbidität einhergehen kann. Zentralnervöse Manifestationen wurden bei 18–67% der Patienten mit SLE bechrieben; sie sind abhängig von den verwendeten diagnostischen Kriterien und können dem Vollbild eines SLE vorausgehen oder im Verlauf der Erkrankung, insbesondere innerhalb der ersten 3 Jahre, in Erscheinung treten.

Klinik: Bei den klinischen Syndromen lassen sich diffuse psychiatrische Symptome von fokalen neurologischen Symptomen und einer Beteiligung des peripheren Nervensystems unterscheiden. Zahlreiche ZNS-Syndrome wurden beschrieben: von Migräne, zerebralem Krampfanfall, Schlaganfall, Chorea und transverser Myelopathie bis hin zu Psychosen, Depressionen, Angsterkrankungen, akutem Verwirrtheitszustand und kognitiver Dysfunktion. Bevor die Diagnose einer ZNS-Beteiligung gestellt werden kann, müssen neurologische Symptome im Rahmen von Infektionen, Urämie, Hypertonie und Medikamentennebenwirkungen ausgeschlossen werden.

Pathogenese: Man geht von zahlreichen ätiopathogenetischen Mechanismen aus: Antineuronale Antikörper, Antikörper gegen ribosomales P-Antigen oder Zytokine wie Interferon alpha oder Interleukin-6 werden als Auslöser diffuser ZNS-Syndrome angesehen. Fokale Manifestationen sind die Folge von entzündlichen Gefäßläsionen aufgrund zirkulierender Immunkomplexe, einer okkludierenden Vaskulopathie (ausgelöst durch eine zytokin- und komplement-abhängige Endothelzellaktivierung) oder von Mikro- oder Makrothrombosen (ausgelöst durch Anti-Phospholipid-Antikörper). In den Spätphasen der Erkrankung spielt zusätzlich eine akzelerierte Atherosklerose eine wichtige Rolle, die von einem gesteigerten intravasalen Komplementumsatz und Anti-Phospholipid-Antikörpern unterhalten wird.

Background: Central nervous system (CNS) involvement is a frequent complication of systemic lupus erythematosus (SLE) ranging from a subclinical to a severe disabling disease. Neuropsychiatric manifestations have been described in 18–67% of cases depending on the diagnostic criteria. The cerebral involvement may precede the full-blown picture of SLE or may develop in the course of disease, most frequently within the first 3 years.

Clinical Presentation: Neuropsychiatric manifestations in SLE comprise diffuse psychiatric symptoms, focal neurologic symptoms, and the involvement of the peripheral nervous system. Numerous CNS syndroms have been described: migraine, seizure, stroke, chorea, transverse myelopathy, psychosis, mood disorders, acute confusional state, and cognitive dysfunction. The diagnosis of cerebral involvement can be difficult and has to be differentiated from neurologic complications which may be, for instance, due to uremia, hypertension, drug toxicity, and infection.

Pathogenesis: A large number of etiopathophysiologic processes are involved: antineuronal antibodies, antibodies against ribosimal P-protein, and cytokines have been implicated in the pathogenesis of diffuse neuropsychiatric symptoms. Focal neurologic symptoms are the consequence of vascular injury induced by circulating immune complex, occlusive vasculopathy as a result of endothelial cell activation induced by cytokines and complement activation, or macro- and microvascular thrombosis induced by antiphospholipid antibodies. In the later stages of disease, cerebrovascular manifestations are often related to accelerated atherosclerosis, which is entertained by increased intravascular complement turnover and antiphospholipid antibodies.

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Zusammenfassung

Wir beschreiben eine Patientin mit einer akralen Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, spezifischen Antikörpern einer primär biliären Zirrhose und klinischen und histologischen Charakteristika eines Lichen ruber und eines subakuten Lupus erythematodes. Außerdem besteht eine euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis. Der vorgestellte Fall entspricht dem Typ II des multiplen Autoimmunsyndroms (MAS) und kann als Assoziation von 2 bekannten Überlappungssyndromen betrachtet werden: dem Reynolds-Syndrom und dem Lupus erythematodes/Lichen-ruber-planus-Overlap-Syndrom.

A female patient presented with acral scleroderma, Sjögren syndrome, antibodies specific for primary biliary cirrhosis and clinical as well as histological features of lichen planus and subacute lupus erythematosus. In addition an euthyroid Hashimoto thyroiditis was found. Her findings correspond to type II of the multiple autoimmune syndrome (MAS) and can be described as an association of Reynolds syndrome and the lupus erythematosus/lichen planus-overlap syndrome.

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Zusammenfassung

Lupus erythematodes und Psoriasis sind 2 entzündliche Dermatosen, die zwar beide durch erythematosquamöse Plaques gekennzeichnet sind, aber nur selten klinisch verwechselt werden. Wir stellen eine Patientin vor, die über 14 Jahre alternierend das Bild eines Lupus erythematodes und einer Psoriasis geboten hatte, ohne dass der Erstere erkannt und adäquat behandelt worden war. Nach Diagnosesicherung führte eine Therapie mit Thalidomid und Acitretin zu einer langen Remission beider Erkrankungen. Dieser ungewöhnliche Fall macht deutlich, dass die Koexistenz mehrerer Dermatosen bei einem Patienten eine diagnostische Herausforderung darstellt, der man nur durch wiederholte und sorgfältige klinisch-pathologische Korrelation gerecht werden kann. Dies ist besonders wichtig, wenn die einzelnen Krankheitsbilder gegensätzlicher Therapiestrategien bedürfen.

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Zusammenfassung

Der Lupus erythematodes (LE) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch klinisch heterogene Manifestationen verschiedener Organe charakterisiert ist. Beim systemischen LE (SLE) können die Haut, der Bewegungsapparat, die Nieren, das kardiovaskuläre und das zentralnervöse System involviert sein. An der Haut werden LE-spezifische und LE-unspezifische Manifestationen unterschieden; erstere werden in die Subtypen des kutanen LE (CLE) unterteilt. Die Diagnose wird mit Hilfe klinischer, histopathologischer, immunserologischer und genetischer Befunde bestätigt. Das therapeutische Vorgehen ähnelt sich bei den verschiedenen Subtypen des CLE, sollte aber bei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Antimalariamittel sind immer noch die systemische Therapie der ersten Wahl; bei den topischen Präparaten kommt den Sonnenschutzmitteln neben den Glukokortikosteroiden und den Calcineurininhibitoren bei dieser Erkrankung eine besondere Bedeutung zu.